炎症性肠病（IBD）分为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是慢性炎症性肠道疾病，涉及多种细胞类型的动态改变。在临床上，非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂已被批准用于治疗IBD，然而，长期使用这些药物会导致一系列副作用，包括自身免疫反应、病毒感染或肿瘤发生。因此，寻找新的IBD治疗有效靶点以及相应的治疗策略仍然是当务之急。
2024年3月7日，中国药科大学胡庆华及苏州大学李环球共同通讯（刘春晓为本论文的第一作者）在《Nature Communications》上发表题为“Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis”的研究论文，本研究在基于P2Y14R在实验性结肠炎小鼠肠上皮细胞中的过表达基础上发现在肠上皮细胞中缺乏P2Y14R的雄性小鼠表现出更少的葡聚糖硫酸钠诱导的肠损伤。
下面一起来看看作者如何挖掘其中的机制：
1、 P2Y14R与UC患者的炎症评分呈正相关
这一发现表明P2Y14R在溃疡性结肠炎的病理过程中可能发挥重要作用。在黏膜活检样本中，P2Y14R的表达水平与炎症的严重程度呈正相关，暗示了P2Y14R可能参与调控炎症反应。
图1 肠上皮细胞P2Y14R调控人IBD和ds诱导的实验性结肠炎
图2肠上皮细胞P2Y14R调控上皮坏死
2、缺乏P2Y14R的IECs改善了DSS诱导的小鼠结肠炎
在实验性结肠炎模型中，特异性敲除IECs中的P2Y14R可以减少小鼠的结肠炎症状，如体重下降、腹泻和直肠出血。这表明P2Y14R在IECs中的活性可能直接促进了结肠炎的发展，而其抑制可能有助于减轻炎症。
图3:P2Y14R通过抑制CREB与Ripk1启动子的DNA结合能力从而促使细胞内坏死下垂
图4:P2Y14R通过调控cAMP/ PKA/CREB通路介导Ripk1的转录
3、P2Y14R缺失通过cAMP/PKA信号通路抑制CREB的转录活性从而减少RIPK1的表达
研究发现P2Y14R的缺失通过影响cAMP/PKA信号通路，降低了CREB的转录活性，进而减少了RIPK1的表达。RIPK1是坏死性凋亡途径中的关键蛋白，其表达的增加与结肠炎的严重程度相关联。因此，P2Y14R的抑制可能通过减少RIPK1介导的坏死性凋亡来保护IECs
图5 udp-葡萄糖通过激活P2Y14R促进IECs坏死。
4、P2Y14R拮抗剂HDL-16具有显著的抗结肠炎效果
研究者开发了一种新的P2Y14R拮抗剂HDL-16，它在体外细胞实验和体内DSS诱导的结肠炎模型中都显示出了显著的抗炎效果。这说明HDL-16可能通过直接作用于P2Y14R，抑制其活性，从而减轻结肠炎症状。
图6: P2Y14R 拮抗剂的发现
5、HDL-16通过激活cAMP/PKA/CREB信号通路增强CREB与RIPK1启动子的结合
HDL-16处理增加了cAMP/PKA/CREB信号通路的活性，这导致了CREB与RIPK1基因启动子区域的结合增强，从而抑制了RIPK1的转录。这一发现揭示了HDL-16抗炎作用的潜在分子机制，即通过调节关键信号通路来减少炎症相关基因的表达。
图7: 药理抑制 P2Y14R 可改善 DSS 诱导的结肠炎
6、综上所述
本研究揭示了P2Y14R在UC中的致病作用，特别是在调节IECs的坏死性凋亡中的关键角色。通过开发P2Y14R拮抗剂HDL-16，研究者为IBD的治疗提供了新的策略。这些发现不仅增进了对IBD病理机制的理解，也为未来的药物开发和临床治疗提供了重要的科学依据。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
原文出处：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x
文章仅用于学术分享，若涉及侵权。
请联系删除，谢谢！
