随着工作生活节奏的加快，越来越多的人群受到抑郁症困扰，据世界卫生组织WHO预测，2030年抑郁症将成为排在全球疾病负担首位的疾病。尽管目前抑郁症的治疗有一定手段，但由于其发病机制复杂、患者个体差异显著、复发率高等问题，现有的治疗手段无法满足临床需求，因此，亟需探索新型治疗策略。
2024年4月5日，上海交通大学医学院附属第六人民医院的贾伟教授、郑晓皎教授联合复旦大学生命科学学院刘铁民教授等科研团队在Cell Metabolism杂志上发表题为Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity的研究论文，揭示了肠道菌群产生的代谢物高香草酸（HVA）通过调节大脑突触完整性来缓解抑郁症的作用机制，为临床抑郁症治疗提供了新策略。
图1. 研究论文（图源：Cell Metabolism）
在该研究中，研究人员选取了由469名参与者组成的队列，其中包括262名抑郁症患者和207名健康人群，采用团队自主研发的全定量代谢芯片技术进行血清代谢谱和粪便肠道菌群的代谢检测以及宏基因组测序，发现抑郁症模型中代谢物高香草酸（Homovanillic acid, HVA）和肠道细菌罗斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）下调最为显著。进一步研究显示，B. longum能够以酪氨酸为底物直接代谢生成HVA，而R. intestinalis虽然不直接生成HVA，但可增加B. longum的丰度，从而间接促进HVA的产生。以往研究显示，HVA主要在大脑中合成，该研究则首次发现肠道菌群也是HVA的重要来源，同时也表明肠道菌群的变化可能与抑郁症的发展有关。
图2. 抑郁症患者的肠道微生物群和代谢发生变化（图源：Cell Metabolism）
研究人员构建了慢性不可预测的温和应激（CUMS）诱导的抑郁症小鼠模型和皮质酮（CORT）诱导的抑郁症小鼠模型，在这两种模型中分别给予代谢物HVA、细菌B. longum和R. intestinalis，发现模型小鼠抑郁症均显著缓解。
图3. HVA、B. longum或R. intestinalis可减轻小鼠模型抑郁表型（图源：Cell Metabolism）
抑郁症的主要病理基础是海马中的突触损伤，且有报道显示海马突触中的过度自噬是导致突触损伤的重要因素，因此研究人员进一步探究HVA在自噬中的作用。他们发现HVA可穿过血脑屏障，通过抑制自噬关键蛋白LC3和p62的过度降解从而抑制突触的过度自噬性死亡，进而保护海马神经元的突触前膜，减轻小鼠模型抑郁症。HVA在以前被认为是神经递质多巴胺的终末代谢产物，从尿液排出体外，该研究的发现将HVA“变废为宝”，生物利用价值极大。
图4. HVA通过抑制自噬性死亡增加海马突触可塑性（图源：Cell Metabolism）
该研究从临床队列出发，一步步揭示了肠道菌群通过产生HVA发挥抗抑郁功能的作用机制，提示补充HVA或两种肠道益生菌，可能为抑郁症患者提供新的治疗选择。这些发现突出了肠脑轴以及微生物与代谢物相互作用在抑郁症治疗中的重要作用，可为临床抑郁症治疗提供新的策略。
图5. 机制图（图源：Cell Metabolism）
上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心贾伟教授和郑晓皎教授、复旦大学生命科学学院刘铁民教授为本研究的共同通讯作者。上海交通大学博士研究生赵明亮为本文第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.010
