细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）是细胞分泌的纳米级膜包裹颗粒。近年来越来越多的证据表明，EVs是肿瘤微环境的关键组成部分。肿瘤微环境中的多种细胞类型产生EVs，作为自分泌或旁分泌信号，促进肿瘤迁移和侵袭、介导免疫抑制、增强血管生成，并促进转移前微环境的形成。多项研究表明，肿瘤来源的EVs在肿瘤进展过程中会发生一系列货物组装和生物活性的改变。然而，肿瘤细胞如何调节自身EVs的生物发生和分泌通路从而促进肿瘤发展，具体机制尚不清楚。

      近日，苏州大学生命科学学院张艳岭副教授、苏雄教授和西交利物浦大学宋建瑞副教授的研究团队合作在BMC Biology上发表了题为“Endosomal protein DENND10/FAM45A integrates extracellular vesicle release with cancer cell migration”的论文，证明：胞内体蛋白DENND10通过调控EVs释放来重塑肿瘤微环境，从而促进肿瘤细胞的运动能力和侵袭性。

     EV释放与细胞内的胞内体-溶酶体系统的稳态密切相关。DENND10主要定位于晚胞内体和溶酶体，这些是EVs的主要来源之一。该研究团队通过生物信息学数据挖掘发现，DENND10表达与多种癌症类型的不良预后显著相关，且在转移性乳腺癌细胞系中上调。DENND10基因敲除乳腺癌细胞分泌的EVs数量下降，这是由于胞内体-溶酶体系统的运输稳态被干扰所致。

     同时，DENND10缺失导致细胞延展、迁移、侵袭和体内转移的能力降低，骨架蛋白在细胞内的组装发生紊乱，尤其是stress fiber和focal adhesion等重要运动结构的形成受损。更重要的是，这些细胞运动表型的改变可归因至细胞EVs释放能力的改变。来自野生型细胞的条件培养基或EVs能够挽救DENND10缺失细胞的迁移能力和细胞骨架蛋白组装。在等质量对比条件下，DENND10缺失细胞本身释放的EVs明显出现活性下降。

     蛋白质组学分析显示，DENND10缺失导致EVs组成发生显著变化，尤其是EVs中的细胞外基质（ECM）和细胞黏附分子亚型发生重塑。多项研究表明，EVs可以作为黏附热点，并通过其表面的ECM和黏附蛋白提供空间定位信号促进细胞迁移。由于DENND10缺失导致了EV数量减少和组成改变，因此stress fiber和focal adhesion等关键运动结构的形成也相应受阻。这项研究还发现，外源性ECM可挽救DENND10缺失细胞的迁移表型，进一步表明了DENND10通路在肿瘤微环境中的重要作用。

图注. DENND10通过调节EVs释放介导肿瘤细胞迁移

     作为一种EVs释放调节通路，DENND10通过调节肿瘤细胞自分泌EVs的数量和组成，改变和重塑肿瘤微环境，从而调控肿瘤细胞的迁移潜能。这一发现为侵袭性肿瘤的靶向治疗提供了新思路。团队研究生孙慎青、李倩和刘刚刚为论文的共同第一作者。该项工作得到国家自然科学基金面上项目、科技部重点研发项目和教育部重点实验室等多个项目的资助。

来源：生物谷

原文链接：https://life.suda.edu.cn/25/b6/c33586a599478/page.htm

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