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       原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，据统计，肝癌年死亡率占所有肿瘤年死亡率的第二位，我国肝癌发病率及死亡率更是居世界之首，占每年肝癌新发病率及死亡人数的55%，且有逐年增加的趋势。因其恶性程度高，侵袭性强，生长快，易发生转移等生物学特性，被称为“癌中之王”。尽管目前各种手术、化疗等治疗手段在不断提高，但效果仍欠佳。因此建立良好的肝癌动物模型对于模拟人体肝癌形成以及抗肿瘤免疫应答研究具有很好的替代作用。

自发型肝癌动物模型

        自发性肝癌模型是指模型动物在人工创造的环境条件下，没有经过人工处置而自发性发作的肿瘤，这种模型最大的优点就是排除了人为因素的干扰，较好还原了动物模型在自然条件下的发病情况。

诱发型肝癌动物模型

        诱发型肝癌模型是指使用诱癌因素在实验条件下诱使动物发生肿瘤的动物模型。由于这类模型的诱发因素和条件是人为可控的，诱发肿瘤的成功率也远远高于自然发病率，所以是建模的常用手段之一。

2.1二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）诱发大鼠肝癌模型

DEN是目前常用的诱癌剂，其主要原理是DEN对肝脏有特定的毒性，使肝细胞大面积坏死，最终诱导PHC的发生

造模方法：用 0.25% DEN水溶液按10mg/kg体重灌胃每周一次，其余时间 0.025% DEN水溶液由其自由饮用, 4周后, 停饮含DEN水而改饮灭菌自来水4周，使大鼠肝细胞损伤修复和代偿增生。在损伤修复中损伤DNA误配修复和微卫星不稳定导致基因突变加剧，继而在DEN诱癌过程中加速癌变，减少肝功能损伤而促进肝硬化及癌变。至第18周末，诱癌成功率达100%。

模型特点：造模过程中以低浓度DEN通过自然饮水，诱发的大鼠肝癌接近自然过程，而且采用单一致癌剂，免受其他致癌因子的影响，有利于对病变的观察和分析。

2.2黄曲霉素 B1(AflatoxinB1，AFB1) 诱发大鼠肝癌模型

AFB是由曲霉属真菌产生的一种双呋喃环类毒素。AFB有强烈的致癌性，不过因其毒性强，剂量不易控制，对不同鼠类的易感性不同等缺点，现代动物造模中常把AFB饮食作为辅助造模方法使用。

造模方法：将AFB1添加到饲料中定量食用，用含 AFB1 4～5μg饲料连续饲养大鼠 6周，90天左右诱癌率达100%。

模型特点：该方法投药剂量小，给药时间短，癌灶形成较早；癌前病变的肝细胞增生以透明细胞灶多见，伴发肝硬化程度较 DEN诱发的肝硬化程度轻，形成时间较晚。此种方法与人体肿瘤发生病因学较为近似，故此类模型常用于肿瘤特点的研究。

2.3 CCI4诱导小鼠肝癌模型

CCl4是一种肝脏的毒性物质，其主要原理是通过反复急性肝损伤、炎症和修复导致纤维化，最终诱导产生肝癌。乙醇可以促进CCl4的吸收，加重中毒症状，所以目前大多选用CCl4与DEN和/或乙醇联合使用诱导肝癌发生，来减少造模周期，提高造模稳定性。

移植型肝癌动物模型

        移植型动物肝癌模型是指把肿瘤组织、细胞株移植到实验动物体内的荷瘤动物模型。这类模型造模成功率高，常在裸鼠、小鼠、大鼠与家兔等动物用皮下移植、腹腔移植、原位移植、血液移植、淋巴移植等方式来构建模型。

3.1移植性大鼠肝癌模型

移植性大鼠肝癌模型的使用率远大于移植性小鼠肝癌模型。目前多采用瘤块肝包膜下移植制作该模型，具体可以添加MDL科研助手微信进行咨询。

用途：移植性肝癌动物模型主要用于抗癌药筛选。

3.2移植性小鼠肝癌模型

小鼠原位移植瘤的方法是先在小鼠身上进行异位移植瘤的制作，然后再原位移植，成功率为 95.6%，原位移植瘤模型晚期出现肝内、皮下、腹膜后及肠系膜等广泛淋巴结转移，转移率为81.8%。

3.3移植性裸鼠肝癌模型

采用皮下注射HepG2细胞株 (1.2×106)建立裸鼠肝癌模型，运用瘤细胞活体种植法，周期短，成功率达100%。肿瘤组织多数有完整的包膜，肿瘤直径大于1cm时，中间多有灶性坏死，其生长行为与肝癌相似。

根据原位移植理论建立的人肝癌原位移植模型不仅维持了原有瘤组织的结构，还保持了人体肝癌绝大部分生物学特性，特别是转移特性，在宿主体内能以类似于患者体内的方式显示其恶性行为。

转基因肝癌动物模型

转基因型动物模型是指把非自身的诱癌或致癌基因通过生信技术导入或整合到实验动物模型的基因染色体中并发挥功能的一类动物模型，近几年随着Crispr-Cas9技术在生物技术领域的广泛应用，大大提高了精确基因组编辑的准确率。

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综上，肝癌动物模型各有特点，不同物种，不同建模方法，可以形成不同病理特点和生物特性，应依据实际需要选用合适模型，从目前的研究文献看，转基因型动物模型的开发与应用在一定程度上模拟了人体肝癌生物学特征，有助于从遗传基因层面解释肝癌致病机理，为临床治疗和研究抗癌药物提供有益方向。

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