阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆症的最常见原因，到2025年，全球有1.52亿病例，这给社会和个人家庭造成了严重负担。

认知功能障碍(CD)，如记忆丧失、学习能力下降和空间记忆丧失是阿尔兹海默症的早期临床特征。因此，对阿尔兹海默症患者认知功能障碍的治疗已成为研究的重点。虽然治疗认知功能障碍的药物有很多，如多奈哌齐、加兰他明、盐酸美金胺等，但它们不能从根本上治愈CD，长期使用还会有其他副作用，如消化道不良反应、睡眠障碍和神经毒性。因此，开发安全有效的治疗CD的药物仍是当前急待解决的问题。

      中枢胆碱能系统影响海马神经发生，而乙酰胆碱(ACh)水平的上调有助于CD的发展。此外，相关研究表明，乙酰胆碱酯酶(AChE)对α-amino-3‑hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体(AMPAR)的调节是其分子机制，它能够将局部神经元的活动转化为对脑内突触分子结构和功能的持久修改，并可能导致AChE介导的神经毒性。然而，ACh是否可以通过调节海马区AMPAR改变神经元活动和神经再生分化来影响认知功能，目前仍不清楚。

      兰草汤(LC)最早记载于《黄帝内经》，是由一种具有化湿调气作用的独活药材--兰草汤组成。中医认为CD的发病机制与痰浊气滞有关，痰浊为体内水代谢紊乱所致，气滞为气机不济所致。

      从CD的发病机制和LC的疗效来看，两者是匹配的，符合中医辨证论治。虽然目前尚无文献报道LC在CD治疗中的作用，但从CD中医的病理基础和LC的疗效来看，LC具有改善CD的潜力。基于这些发现，作者提出一个假设：兰草汤对认知功能障碍有治疗效果。

      在这项研究中，作者致力于深入探索兰草汤治疗认知功能障碍的可能性及其作用机制。作者推测LC通过增加ACh含量，激活AMPAR，进而上调神经发生和神经元分化，增强海马区神经活动，从而起到治疗CD的作用。为了更全面地解释这一作用机制，作者采用了多学科方法，深入研究了兰草汤在治疗认知功能障碍中的角色。

【研究成果】

1. 确定兰草汤治疗认知功能障碍小鼠的最佳剂量

作者按照《中国药典》(2020)的要求，设计了2.5、5.0、7.5g/kg三个剂量。在本研究中，作者采用慢性东莨菪碱诱导的方法制作CD小鼠模型。结果表明，SCOP能明显延长MWM大鼠到达平台的潜伏期和缩短无平台穿越时间，而2.5g/kg剂量的LC能明显改善MWM大鼠的潜伏期和无平台穿越时间。此外，作者还用Y型迷宫确定了LC治疗CD的有效剂量。最终结果表明，LC剂量为2.5g/kg是治疗CD小鼠的最佳剂量，为后续研究提供了剂量依据。

图2.兰草汤治疗由Scop诱导的CD小鼠最佳剂量为2.5g/kg

（图源：Phytomedicine）

2. 兰草汤与多奈哌齐在治疗Scop诱导的CD小鼠中的行为表型一致

为进一步证实LC治疗CD的疗效，作者选择多奈哌齐（DON）作为阳性对照药物进行进一步研究。结果表明，LC显著减少CD小鼠在MWM中到平台的潜伏期并且增加了无平台的穿越时间，这与Don的行为表型一致。Y型迷宫结果显示，LC明显提高了自发交替的百分率，这也与Don的行为表型一致，这表明LC有可能与Don在治疗CD中有相似的作用。

图3.兰草汤和多奈哌齐在治疗由Scop诱导的CD小鼠中具有相似的作用（图源：Phytomedicine）

3. 兰草汤可激活海马不同区域CFOS的表达，而多奈哌齐没有这种效果

作者检测LC和DON处理后不同脑区包括CA1、CA3和齿状回(DG)中CFOS的表达。结果发现，东莨菪碱可降低CA1、CA3区CFOS的表达，但对DG区CFOS表达无明显影响。LC不仅显著提高了CA1和CA3中CFOS的表达，而且显著增加了DG中CFOS的表达。然而，Don并没有增加这些海马区中CFOS的表达。说明LC对海马神经元兴奋性的增强作用明显强于Don。

图4.兰草汤对海马神经元兴奋性的增强作用明显强于多奈哌齐（图源：Phytomedicine）

4. 兰草汤与CD小鼠海马齿状回神经发生或分化的关系

    作者检测了LC和DON治疗后在Scop诱导的CD小鼠体内Brdu和Ki67的表达。结果表明，Scop可明显降低DG中Ki67的表达，但对Brdu的表达无明显影响。LC显著增加Brdu和Ki67的表达，而DON仅增加Ki67的表达。说明LC具有促进神经发生和分化的作用，而DON仅能促进神经元分化。

图5.兰草汤具有促进神经发生和分化的作用，而多奈哌齐仅能促进神经元分化（图源：Phytomedicine）

5. 兰草汤治疗CD小鼠的作用依赖于AMPA受体的激活

作者检测了CD小鼠中LC与AMPA受体之间的结合作用。作者通过AMPA受体拮抗剂NBQX瞬间抑制AMPA受体活性，来探讨AMPA受体与LC治疗CD小鼠的相关性。作者发现LC改善CD小鼠在MWM的平台潜伏期和无平台穿越时间的作用被NBQX钝化。并且NBQX可使LC显著增加海马区CA1、CA3和DG区CFOS的表达效果减弱。

除此之外，NBQX仅抑制Brdu的增加，而Ki67的表达无明显变化。结果说明，LC激活的海马神经元活动的增强依赖于AMPA受体的活性。

图6. LC改善CD小鼠在MWM的平台潜伏期和无平台穿越时间的作用被NBQX钝化（图源：Phytomedicine）

图7. NBQX可使LC显著增加海马区CA1、CA3和DG区CFOS的表达效果减弱（图源：Phytomedicine）

图8. NBQX仅抑制Brdu的增加，而Ki67的表达无明显变化（图源：Phytomedicine）

【研究总结】

      作者的研究表明，LC通过增加ACh的含量来激活AMPAR，进而上调神经发生和神经元分化，从而增强海马区的神经活性，对Cd的治疗起到作用。在这项研究中，作者发现了相较于多奈哌齐，兰草汤还具有诸多优势，如：上调神经元的活动、促进神经发生和神经分化。 

      作者强调了AMPAR活动对LC认知障碍改善作用的必要性，证实了ACh对AMPAR的调节与增加海马神经元的再生和增强神经元活动之间的关系。

      首次阐明LC治疗CD的作用和潜在机制，为后续的临床应用和新药开发提供了最新的思路。为未来专注于靶向神经发生和神经元活动及其调控途径的研究提供了坚实的基础。